一、基本情况

瑞戈非尼是一种新型的多激酶抑制剂，瑞戈非尼是由拜耳研究并于2011年由拜耳和美国生技制药公司联合开发，拜耳与生技制药公司达成协议，按照协议，生技制药公司接管瑞戈非尼在肿瘤领域的全球销售网络。瑞戈非尼通过抑制多种蛋白质激酶，靶向作用于肿瘤生成、肿瘤血管发生和肿瘤微环境信号传导的维持。临床前研究中，已经证明瑞戈非尼抑制在肿瘤新生血管发生（新血管生长）中起重要作用的几种促血管生成的VEGF受体激酶。它还抑制几种致癌和肿瘤微环境激酶，包括KIT和PDGFR，在GIST的发生和复发中起关键作用。2012年9月27日美国食品药品监督管理局批准Stivarga（regorafenib）治疗经治疗后进展和播散至机体其他部位（转移）结肠直肠癌患者。2013年2月25日，美国食品药品管理局（FDA）批准Stivarga（regorafenib，瑞戈非尼）新适应症，用于不能通过手术切除以及使用其它已上市药物治疗无效的晚期胃肠道间质瘤（GIST）患者治疗。

二、市场现状及前景

1、全球市场

瑞戈非尼2012年被美国FDA批准的后，销售额不断增长。预计近几年将持续增长，2017年以后进入相对平稳期。

图 瑞戈非尼全球市场销售额变化柱状图

2、国内市场

目前，瑞戈非尼还没有在中国上市，但原研公司拜耳公司申请的瑞戈非尼进口片剂已于2013年获得批件。

我国GIST患者约有3万人。发生因素目前尚不十分明了，可能与胃体和肠道的长期溃疡有关，且向器官的腔外生长，故GIST在早中期没有明显症状和体征，病程较为隐秘，多无特异性症状。初次确诊时有15%-50%的GIST患者已进入晚期（高度恶性），并且15%的GIST患者已经有了转移。

结肠癌是指结肠粘膜上皮在环境或遗传等多种致癌因素作用下发生的恶性病变，发达国家发病率高于发展中国家，近几年我国结直肠癌发病率快速上升有赶超胃癌的趋势，新发病例每年超过30万例。结直肠癌相对肝癌、肺癌等进展慢，生存期长。结直肠以手术为首选治疗，化疗和靶向药物治疗也是重要的治疗手段。由于结直肠癌可选治疗药物不太多，是奥沙利铂，卡培他滨及伊立替康争夺的重要的市场。

三、竞争现状

（1）审批注册情况

目前共有9家企业有瑞戈非尼产品相关注册与受理数据，其中仅有原研公司拜耳医药获得生产许可，由于瑞戈非尼还没有在我国上市，因此，所有在审企业申请的均为新药。

在审的剂型主要有是3.1类原料药、3.1类片剂。其中，3.1类原料药：连云港润众制药、江苏豪森医药集团连云港宏创医药；3.1类片剂：正大天晴药业、江苏豪森药业；同时申请3.1类原料药和3.1类片剂：杭州朱养心药业、齐鲁制药、石药集团中奇制药技术（石家庄）有限公司、四川科伦药物研究院有限公司。详情见下表：

四、专利现状

1.原研公司专利情况

根据数据库的检索，原研公司共有24项达拉菲尼相关专利申请，其中涉及组合物专利有9件，相关的剂型专利5件，产品专利5件，新用途专利2件，制备方法专利1件。

原研公司瑞戈非尼相关专利从2000年开始申请，2004-2013年基本上每年都有申请专利，其中1件于2020年到期，1件于2024年到期，5件于2026年到期，3件于2026年到期，2件于2028年到期，1件于2029年到期，5件于2031年到期，1件于2032年到期，4件于2033年到期。

2.国内专利情况

（1）专利整理情况分析

通过国家知识产权局专利数据库，检索到27件瑞戈非尼产品相关专利，27件均为发明专利。

从专利申请时间来看，国内2004年开始出现瑞戈非尼产品相关专利布局，诺华公司在我国布局了14件瑞戈非尼专利，要涉及瑞戈非尼化合物、制备方法、组合物等方面。我国内企业及研究机构的相关专利从2010年开始，主要布局近5年，由于发明专利申请公开有18个月延迟，因此2013、2014年的数据经供参考。

从法律状态来看：27件专利中有4件失效，6件专利权有效，15件实质审查阶段，2件发明公开阶段。

失效的4件专利中，全部都是拜耳公司的，2件为适应症专利，2件为组合物专利。

从专利权人来看，目前参与瑞戈非尼产品研究并进行专利布局的机构有11家，专利数量申请最多的为原研公司拜耳，其次为苏州泽璟生物制药有限公司申请了4件专利，其余机构都只有1件专利的申请。

（2）拜耳公司中国专利申请情况

分析发现，拜耳公司共有14件瑞戈非尼相关专利，其化合物专利将于2024年过期，另外还有2件专利与2025年过期，1件于2027年过期，6件专利处于实质审查阶段，4件专利失效。

（3）国内其它企业专利申请情况

除了原研公司，苏州泽璟生物制药有限公司、齐鲁制药有限公司、苏州晶云药物科技有限公司、苏州麦迪仙医药科技有限公司、江苏集贤绿色化学科技研究院有限公司、翔真生物科技股份有限公司、药源药物化学(上海)有限公司、张家港威胜生物医药有限公司等企业在我国进行了专利布局。苏州泽璟生物制药在制备方法和晶型方面都有专利布局，其他企业的专利均为制备方法专利。

对于上表中的专利，企业需要对其专利技术进行解析，并进行规避设计，同时可以进行自身专利布局。

（4）研究机构专利申请情况

上海医药工业研究院和中国医学科学院药物研究所在瑞戈非尼有相关专利成果，但两家机构申请的专利均处于实质审查阶段。

五、研发建议

有利因素：CORRECTIII期研究显示，治疗转移性结直肠癌总生存率提高29％（CRC，6.4个月与5个月）；在KRAS野生型和KRAS突变的CRC肿瘤均可以改善存活率；GRIDIII期试验显示，改善胃肠道间质瘤（GIST）患者的PFS（从0.9到5.8个月）；肾细胞癌（RCC）患者稳定率为42％，27％的患者部分缓解；I期临床研究HCC疾病控制率为72％；针对血管生成，基质和致癌受体酪氨酸激酶轮廓分明；在GIST的孤儿药地位；口服，每日给药一次；美国专利2029到期。

不利因素：如果适用，仅限于三线治疗失败化疗的CRC，抗-VEGF和抗EGFR；CORRECT实验显示，患者生活品质和健康状况的恶化，Stivarga和安慰剂没有区别；仅限于GIST三线治疗；GRID研究中，胃肠间质瘤的的总生存期无差异；继在临床计划中肝功能衰竭的重症和死亡病例，治疗中必须至少前3个月进行一次肝脏监测，伴有肝毒性黑框警告；整个治疗中，腹泻的发病率持续在18〜26％；93％的患者发生中毒事件，以及54％的患者伴有3/4级不良事件，包括手足皮肤反应、皮疹、疲劳和肾功能衰竭。

机遇：基于药物的资料分化，它的目标就是细胞增殖和肿瘤血管；立即摄取转移性CRC在所有治疗被批准后已经进展，这是缺乏有效的临床管理办法，特别是对抗EGFR治疗没有反应的KRAS突变患者；与作为二线治疗的FOLFIRI化疗结的II期临床试验中，CRC治疗方案逆向移动；CRC是全球癌症死亡的第二大原因，是一个大型的商机；30％以上的患者在确诊时就出现了转移，基本上排除了手术治疗；Gleevec和Sutent治疗后的GIST患者治疗方案的选择有限； GIST患者中，20％对格列卫无反应，50％产生耐药性；具有较高的商业价值的非小细胞肺癌和肝癌计划正在进行。

竞争威胁：行动的宽泛机制很可能意味着缺少个性化治疗的能力；毒性特征会让人望而却步，尤其是没有分子标志物来确定患者生存期的，这将证明其副作用；转移性结直肠癌的新化疗药物和靶向治疗以及他们引入临床实践的管理创新显著改善了转移性CRC结果，并提供一系列的一线和二线治疗的选择；与根深蒂固的靶向药物易瑞沙和特罗凯相比，可持续发展的定位需要占领CRC的市场份额；伴随着消费者和销售者对该区别的负面看法，有诉讼案指出，Nexavar与Stivarga不易分别将在Stivarga上市的道路上增加不必要的阻碍，销售这两种产品都将需要一个深思熟虑的商业计划，以避免相互矛盾的信息；GIST的发病率非常低；格列卫是一个十分强大的对手，2年后，90%的病人仍然生存，没有疾病进展；随着多吉美有望在短期内占据主导地位，HCC领域的竞争正在开展，目前许多后期的靶向治疗方法提供了潜在的长期的竞争；RCC领域竞争十分激烈，辉瑞的Sutent作为一线药物巩固了其首选地位，其他治疗方案也接踵而至，诺华的Afinitor、罗氏的Avastin和葛兰素史克的Votrient从2007年开始都已经入RCC市场；与多吉美结构相似，仅因为一个氟原子不同，开处方者可能更不太愿意使用它。

瑞戈非尼是由拜耳公司开发，2012年获FDA批准治疗经治疗后进展和播散至机体其他部位（转移）结肠直肠癌患者，2013年获批用于不能通过手术切除以及使用其它已上市药物治疗无效的晚期胃肠道间质瘤（GIST）患者治疗。目前，该药品还未在中国上市，但拜耳公司已开始相关药品申报，且瑞戈非尼进口片剂已于2013年获得批件，8家国内企业正在进行相关药品的申报。原研公司化合物专利将于2024年过期，可进行产学研合作的机构少。

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